Bioequivalence and Bioavailability Forum

Hi Ana,

❝ Now it's already randomized by gender as well. When I say randomize by gender, it should not generate the answer:

❝ 1 F

❝ 2 F

❝ 3 F

❝ 4 F

❝ 5 F

❝ 6 F

❝ 7 M

❝ 8 M

❝ 9 M

❝ 10 M

❝ 11 M

❝ 12 M

Did you try it? It doesn’t. But don’t use my previous codes because you might get different numbers of females and males in the sequences. In my last example:

RT, F: 6
RT, M: 2
TR, F: 2
TR, M: 6

❝ My question now, for me to do the same for 3x3 crossover studies: (TTR) (RRT)

That’s an unusual design.

❝ and 4x4: (TTRR) (TRTR) ...

And this one is strange, IMHO.

❝ how to change the formula?

I packed everything into a function with some fair degree of error handling.

random.sex <- function(n, sequences = c("TR", "RT"),
                       seed, extend = c("no", "down", "up")) {
  require(randomizeBE)
  if (missing(n)) stop("Number of subjects must be given.")
  ext <- switch(match.arg(extend, c("no", "down", "up")),
                no   = 0,
                down = -1,
                up   = +1,
                stop("invalid 'extend'."))
  sequences <- sort(sequences, decreasing = TRUE)
  no.seqs   <- length(sequences)
  if (n %% no.seqs != 0)
    stop("Number of subjects must be a multiple of sequences.")
  n.orig <- n
  if (n %% (no.seqs*2) != 0 & ext != 0) {
    if (ext == -1) {
      n <- n - no.seqs
      msg <- "decreased"
    } else {
      n <- n + no.seqs
      msg <- "increased"
    }
  }
  if (missing(seed)) seed <- runif(1, max = 1E7)
  blocksize <- n/no.seqs
  sex       <- rep(c("F", "M"), each = blocksize / no.seqs)
  if (length(sex) == 0) sex <- c("F", "M")
  periods   <- unique(nchar(sequences))
  per.name  <- paste("period", 1:periods)
  random    <- RL4(nsubj = n, seqs = sequences, seed = seed,
                   blocksize = blocksize, randctrl = TRUE)
  per       <- as.data.frame(matrix(nrow = nrow(random$rl),
                                    ncol = periods,
                                    dimnames=list(NULL, per.name)))
  for (j in 1:periods) {
    per[, j] <- paste0(substr(random$rl$sequence, j, j), "   ")
  }
  random$rl <- cbind(random$rl, per, stringsAsFactors = FALSE)
  for (j in 1:no.seqs) {
    suppressWarnings(
      random$rl$sex[random$rl$sequence == sequences[j]] <- sample(sex)
    )
  }
  random$rl <- random$rl[, c("subject", "sex", "seqno", "sequence",
                             per.name)]
  cat("\n"); print(random, sumry = TRUE)
  collect <- NULL
  for (j in no.seqs:1) {
    F <- sum(random$rl$sex[random$rl$sequence == sequences[j]] == "F")
    M <- sum(random$rl$sex[random$rl$sequence == sequences[j]] == "M")
    cat(paste0("\n", sequences[j], ", F: ", F,
               "\n", sequences[j], ", M: ", M))
    collect <- c(collect, M, F)
  }
  cat("\n")
  if (length(unique(collect)) > 1 & ext == 0)
    cat("Warning message:",
        "\nBalanced randomisation by sex not possible",
        "\nwith the given sample size.\n")
  if (ext != 0 & n != n.orig)
    cat("Sample size", msg, "from", n.orig, "to",
        "\nget balanced randomisation by sex.\n")
}

Examples:

random.sex(n = 12, sequences = c("TR", "RT")) gives

Randomization table          created: 2018-02-27 16:54:34
(seed: 666027 blocksize: 6 )

 subject sex seqno sequence period 1 period 2
       1   M     2       RT     R        T   
       2   F     2       RT     R        T   
       3   M     1       TR     T        R   
       4   F     1       TR     T        R   
       5   F     1       TR     T        R   
       6   M     2       RT     R        T   
       7   F     2       RT     R        T   
       8   F     2       RT     R        T   
       9   M     1       TR     T        R   
      10   F     1       TR     T        R   
      11   M     1       TR     T        R   
      12   M     2       RT     R        T   


Summary of randomisation

12 subjects randomized into 2 sequence groups.
Number of subjects in sequence groups:
RT TR
 6  6
Runs test of randomness: p.value=0.2259

RT, F: 3
RT, M: 3
TR, F: 3
TR, M: 3

random.sex(n = 12, sequences = c("TRT", "RTR")) gives

Randomization table          created: 2018-02-27 16:55:15
(seed: 6305806 blocksize: 6 )

 subject sex seqno sequence period 1 period 2 period 3
       1   F     2      RTR     R        T        R   
       2   F     1      TRT     T        R        T   
       3   M     2      RTR     R        T        R   
       4   M     1      TRT     T        R        T   
       5   M     2      RTR     R        T        R   
       6   M     1      TRT     T        R        T   
       7   F     2      RTR     R        T        R   
       8   F     1      TRT     T        R        T   
       9   M     2      RTR     R        T        R   
      10   F     2      RTR     R        T        R   
      11   F     1      TRT     T        R        T   
      12   M     1      TRT     T        R        T   


Summary of randomisation

12 subjects randomized into 2 sequence groups.
Number of subjects in sequence groups:
RTR TRT
  6   6
Runs test of randomness: p.value=0.0693

RTR, F: 3
RTR, M: 3
TRT, F: 3
TRT, M: 3

random.sex(n = 12, sequences = c("TRTR", "RTRT")) gives

Randomization table          created: 2018-02-27 16:56:30
(seed: 3391479 blocksize: 6 )

 subject sex seqno sequence period 1 period 2 period 3 period 4
       1   F     2     RTRT     R        T        R        T   
       2   F     1     TRTR     T        R        T        R   
       3   M     1     TRTR     T        R        T        R   
       4   F     2     RTRT     R        T        R        T   
       5   F     1     TRTR     T        R        T        R   
       6   M     2     RTRT     R        T        R        T   
       7   M     2     RTRT     R        T        R        T   
       8   M     1     TRTR     T        R        T        R   
       9   M     2     RTRT     R        T        R        T   
      10   F     1     TRTR     T        R        T        R   
      11   M     1     TRTR     T        R        T        R   
      12   F     2     RTRT     R        T        R        T   


Summary of randomisation

12 subjects randomized into 2 sequence groups.
Number of subjects in sequence groups:
RTRT TRTR
   6    6
Runs test of randomness: p.value=0.2259

RTRT, F: 3
RTRT, M: 3
TRTR, F: 3
TRTR, M: 3

random.sex(n = 12, sequences = c("TRR", "RTR", "RRT")) gives

Randomization table          created: 2018-02-27 16:57:49
(seed: 1819956 blocksize: 3 )

 subject sex seqno sequence period 1 period 2 period 3
       1   M     1      TRR     T        R        R   
       2   F     2      RTR     R        T        R   
       3   M     3      RRT     R        R        T   
       4   M     2      RTR     R        T        R   
       5   F     1      TRR     T        R        R   
       6   F     3      RRT     R        R        T   
       7   M     1      TRR     T        R        R   
       8   F     2      RTR     R        T        R   
       9   M     3      RRT     R        R        T   
      10   F     1      TRR     T        R        R   
      11   F     3      RRT     R        R        T   
      12   M     2      RTR     R        T        R   


Summary of randomisation

12 subjects randomized into 3 sequence groups.
Number of subjects in sequence groups:
RRT RTR TRR
  4   4   4
Runs test of randomness: p.value=0.2502

RRT, F: 2
RRT, M: 2
RTR, F: 2
RTR, M: 2
TRR, F: 2
TRR, M: 2
Warning message:
Blocksize is not a multiple of sequences! Blocksize adapted to 3.

random.sex(n = 12, sequences = williams(ntmt = 3)) gives

Randomization table          created: 2018-02-27 21:13:16
(seed: 2807886 blocksize: 6 )

 subject sex seqno sequence period 1 period 2 period 3
       1   M     3      BCA     B        C        A   
       2   F     2      CAB     C        A        B   
       3   M     4      BAC     B        A        C   
       4   F     6      ABC     A        B        C   
       5   M     5      ACB     A        C        B   
       6   M     1      CBA     C        B        A   
       7   F     3      BCA     B        C        A   
       8   F     4      BAC     B        A        C   
       9   F     5      ACB     A        C        B   
      10   F     1      CBA     C        B        A   
      11   M     6      ABC     A        B        C   
      12   M     2      CAB     C        A        B   


Summary of randomisation

12 subjects randomized into 6 sequence groups.
Number of subjects in sequence groups:
ABC ACB BAC BCA CAB CBA
  2   2   2   2   2   2
Runs test of randomness: p.value=1.0000

ABC, F: 1
ABC, M: 1
ACB, F: 1
ACB, M: 1
BAC, F: 1
BAC, M: 1
BCA, F: 1
BCA, M: 1
CAB, F: 1
CAB, M: 1
CBA, F: 1
CBA, M: 1

random.sex(n = 12, sequences = williams(ntmt = 4)) gives

Randomization table          created: 2018-02-27 21:40:29
(seed: 8600620 blocksize: 4 )

 subject sex seqno sequence period 1 period 2 period 3 period 4
       1   M     3     BCAD     B        C        A        D   
       2   F     2     CDBA     C        D        B        A   
       3   M     4     ABDC     A        B        D        C   
       4   F     1     DACB     D        A        C        B   
       5   F     3     BCAD     B        C        A        D   
       6   M     2     CDBA     C        D        B        A   
       7   M     1     DACB     D        A        C        B   
       8   F     4     ABDC     A        B        D        C   
       9   F     1     DACB     D        A        C        B   
      10   F     2     CDBA     C        D        B        A   
      11   M     3     BCAD     B        C        A        D   
      12   M     4     ABDC     A        B        D        C   


Summary of randomisation

12 subjects randomized into 4 sequence groups.
Number of subjects in sequence groups:
ABDC BCAD CDBA DACB
   3    3    3    3
Runs test of randomness: p.value=0.2259

ABDC, F: 1
ABDC, M: 2
BCAD, F: 1
BCAD, M: 2
CDBA, F: 2
CDBA, M: 1
DACB, F: 2
DACB, M: 1
Warning message:
Balanced randomisation by sex not possible
with the given sample size.

Note the warning. You would need 8 or 16 subjects if you want sex balanced within the 4 sequences. If you insist in this, you can used the optional argument extend="up". Decreasing the sample size by extend="down" is also supported but doesn’t make much sense.
random.sex(n = 12, sequences = williams(ntmt = 4), extend = "up") gives

Randomization table          created: 2018-02-28 00:29:38
(seed: 2223505 blocksize: 4 )

 subject sex seqno sequence period 1 period 2 period 3 period 4
       1   F     1     DACB     D        A        C        B   
       2   F     2     CDBA     C        D        B        A   
       3   M     3     BCAD     B        C        A        D   
       4   F     4     ABDC     A        B        D        C   
       5   M     2     CDBA     C        D        B        A   
       6   M     4     ABDC     A        B        D        C   
       7   F     3     BCAD     B        C        A        D   
       8   M     1     DACB     D        A        C        B   
       9   F     1     DACB     D        A        C        B   
      10   M     3     BCAD     B        C        A        D   
      11   F     2     CDBA     C        D        B        A   
      12   F     4     ABDC     A        B        D        C   
      13   M     1     DACB     D        A        C        B   
      14   M     4     ABDC     A        B        D        C   
      15   M     2     CDBA     C        D        B        A   
      16   F     3     BCAD     B        C        A        D   


Summary of randomisation

16 subjects randomized into 4 sequence groups.
Number of subjects in sequence groups:
ABDC BCAD CDBA DACB
   4    4    4    4
Runs test of randomness: p.value=0.1205

ABDC, F: 2
ABDC, M: 2
BCAD, F: 2
BCAD, M: 2
CDBA, F: 2
CDBA, M: 2
DACB, F: 2
DACB, M: 2
Sample size increased from 12 to
get balanced randomisation by sex.

If you want to reproduce a run, add the argument seed=X to the function call (where X is the seed given in the output of the previous run).